چگونه با هک کردن سیستم ایمنی بدن از پیر شدن جلوگیری می کنند؟

آفتاب نیوز :

وقتی تکنسین هایی که آزمایش فلوریان را در دو آزمایشگاه دیگر تکرار می کردند، به همین نتیجه رسیدند، فلوریان اطمینان بیشتری پیدا کرد که درمان مورد نظر موجب جوان شدن حیوانات می شود. تیم او در دو مقاله در سال های 2020 و 2022 توضیح داد چگونه این روند طول عمر موش ها را افزایش داده و آن ها را در سنین پیری در شرایط جسمانی خوبی حفظ می کند.

هدف اکسیر فلوریان سیستم ایمنی است. سلول های ایمنی که او مورد هدف قرار داد، سلول های بنیادی خون ساز نامیده می شوند که سلول های ایمنی بالغ را به وجود می آورند. با گردش خون، ترکیبی از این سلول ها وارد همه اعضا می شود و بر تمام عملکرد های بدن تاثیر می گذارد. اما ترکیب مولکولی سلول های بنیادی خون ساز در هنگام پیری تغییر می کند و این امر تعادل سلول های ایمنی را که سلول های بنیادی مذکور تولید می کنند، بر هم می زند.

فلوریان که در موسسه تحقیقات زیست پزشکی بلویج در بارسلونا مشغول کار است، می گوید به نظر می رسد رفع انحرافی که با گذشت زمان در آن ها رخ می دهد، بسیاری از مشکلات پیری را نه تن ها در سیستم ایمنی، بلکه در بقیه ی بدن نیز برطرف می کند.

در مقاله ای که ماه مارس در مجله نیچر منتشر شد، پژوهشگران نشان داده اند بازگرداندن تعادل بین دو نوع کلیدی از سلول های ایمنی موجب جوان تر شدن سیستم ایمنی موش های پیر می شود و توانایی حیوانات برای پاسخ به واکسن ها و دفع عفونت های ویروسی را بهبود می دهد.

دانشمندان دیگر از روش های تجربی متفاوتی برای نتیجه گیری مشابه استفاده کرده اند: جوان کردن سیستم ایمنی موجب جوان شدن بسیاری از اعضای بدن حیوانات، حداقل در موش ها می شود. جالب تر اینکه شواهد نشان می دهند پیری سیستم ایمنی ممکن است موجب پیری آن اعضا شود.

پتانسیل یافته ها یعنی کمک به افراد برای سالم ماندن در دوران پیری وسوسه انگیز است. اما کاربردی کردن این دانش و استفاده از آن ها در کلینیک ها چالش برانگیز خواهد بود. دستکاری سیستم ایمنی می تواند خطرناک باشد. بنابراین، پژوهشگران در ابتدا اهداف کم خطری مانند بهبود پاسخ افراد مسن به واکسیناسیون و بهبود کارآیی ایمنی درمانی سرطان را هدف قرار می دهند.

ویتوریو سباستیانو، دانشمند سلول های بنیادی در دانشکده پزشکی استنفورد در کالیفرنیا می گوید این چشم انداز که معکوس کردن پیری ممکن است بیماری های مرتبط با سن را مهار کند، فریبنده است، اما با احتیاط جلو می رویم.

ضعیف شدن ایمنی

سیستم ایمنی انسان سیستم پیچیده ای است که اجزای سلولی و مولکولی متعدد آن با هم همکاری می کنند تا به رشد انسان کمک کنند، از او دربرابر عفونت ها محافظت کنند، به بهبود زخم ها کمک کنند و سلول هایی را که درحال سرطانی شدن هستند، از بین ببرند. اما همگام با پیری و تغییر ترکیب سیستم، کارآیی آن کاهش پیدا می کند. در سنین پیری، افراد مستعد طیف وسیعی از بیماری های عفونی و غیرعفونی می شوند و دربرابر قدرت محافظتی واکسن ها نیز مقاوم تر می شوند.

پیری سیستم ایمنی ممکن است موجب پیری اعضای مختلف بدن شود

سیستم ایمنی دارای دو جزء اصلی است: سیستم ذاتی که پاتوژن های مهاجم را بدون تمایز تخریب می کند و سیستم ایمنی تطبیقی دقیق تر که اجزای آن یاد می گیرند باکتری ها و ویروس های خارجی خاص را شناسایی و آنتی بادی هایی را علیه آن ها تولید کنند.

سلول های بنیادی خون ساز در مغز استخوان هر دو بازوی سیستم ایمنی را تولید می کنند. آن ها به دو دسته اصلی (سلول های لنفوییدی و سلول های میلوییدی) تمایز پیدا می کنند که سپس مسیر تمایز بیشتری را طی می کنند.

سلول های لنفوییدی عمدتاً مسیول ایمنی تطبیقی هستند و شامل این موارد می شوند: سلول های B که آنتی بادی ها را تولید می کنند، سلول های T که به حمله به مهاجمان و هماهنگ کردن پاسخ های ایمنی کمک می کنند و سلول های کشنده ی طبیعی که سلول های عفونی را از بین می برند. سلول های میلوییدی شامل مجموعه ای از انواع سلولی هستند که عمدتاً در ایمنی ذاتی نقش دارند.

هک کردن سیستم ایمنی چگونه می تواند به کند کردن پیری کمک کند؟

پروتیین های درون سلول های بنیادی تولیدکننده سلول های ایمنی هنگام پیری متقارن تر می شوند (سمت راست).

یکی از اولین تغییرات در سیستم ایمنی در هنگام افزایش سن کوچک شدن تیموس است که پس از بلوغ شروع می شود. تیموس محل بلوغ سلول های T است، اما بخش زیادی از این بافت تا دهه سوم زندگی به چربی تبدیل می شود و تولید سلول های T جدید را کاهش می دهد و قدرت سیستم ایمنی را کم می کند.

علاوه براین، عملکرد سلول های T با افزایش سن تغییر می کند و در تشخیص عوامل عفونی مانند قبل تخصصی عمل نمی کنند. نسبت انواع مختلف سلول های ایمنی در گردش خون نیز تغییر می کند. نسبت سلول های میلوییدی به لنفوییدی به طور قابل توجهی به سمت سلول های میلوییدی انحراف پیدا می کند و این امر می تواند موجب التهاب شود. علاوه براین، تعداد فزاینده ای از سلول های ایمنی پیر می شوند، به این معنا که تکثیر آن ها متوقف شده، اما نمی میرند.

پیر شدن سلول ها معمولاً وقتی رخ می دهد که دچار جهش شوند. وقتی سلول ها در این شرایط قرار می گیرند، شروع به آزاد کردن سیگنال های التهابی می کنند و خود را برای تخریب علامت گذاری می کنند.

مکانیسم مهم ضدسرطان و ترمیم زخم هنگام جوانی به خوبی عمل می کند. اما وقتی با افزایش سن آسیب بیش از حدی تجمع پیدا کند و خود سلول های ایمنی نیز پیر شوند، این مکانیسم مختل می شود. سلول های ایمنی پیر که توسط سیگنال های التهابی بافت های پیر جذب می شوند، مولکول های التهابی خود را ترشح می کنند.

بنابراین، به خوبی پاکسازی نمی شوند، بلکه به التهابی می افزایند که به بافت های سالم اطراف نیز آسیب می زند. این پدیده به عنوان پیری التهابی شناخته می شود. آرن اکبر، ایمنی شناس کالج دانشگاهی لندن می گوید این به بازخورد مثبت وحشتناکی تبدیل می شود و تخریب بی پایانی را به دنبال دارد. شواهد نشان می دهند این حلقه بازخورد توسط سیستم ایمنی آغاز می شود.

لورا نیدرنهوفر از دانشگاه مینه سوتا در مینیاپولیس در مجموعه ای از آزمایش ها در موش نشان داده است پیری سلول های ایمنی موجب پیری بافت های دیگر می شود. او می گوید این سلول ها بسیار خطرناک هستند.

تیم او از روش های ژنتیکی برای حذف آنزیم مهم ترمیم کننده دی ان ای در سیستم ایمنی موش ها استفاده کرد. حیوانات تا بزرگسالی سالم ماندند، اما پس از آن توانایی اصلاح جهش های انباشته شده را نداشتند و انواع مختلف سلول های ایمنی آن ها شروع به پیر شدن کردند.

چند ماه بعد، تعداد فزاینده ای از سلول ها در اندام هایی مانند کبد و کلیه نیز پیر شدند و نشانه هایی از آسیب در اندام ها ظاهر شد. وقتی دانشمندان سلول های ایمنی موجود در طحال موش های سالم و جوان را به موش های پیر دادند، همه این اثرات معکوس شدند. نیدرنهوفر می گوید همه این ها نشان می دهد اصلاح ویژگی های پیری سیستم ایمنی می تواند به پیشگیری یا کاهش بیماری های ناشی از پیری کمک کند.

مبارزه با پیری

بسیاری از دانشمندان از زوایای بسیار متفاوت سعی در انجام این کار دارند. بسیاری از رویکرد ها اشاره دارند که درمان بسیار کوتاه سیستم ایمنی ممکن است اثرات طولانی مدتی داشته باشد و عواض جانبی را به حداقل ممکن برساند.

یکی از روش های مقابله با سلول های ایمنی پیر استفاده از دارو هایی برای حذف یا مهار عوامل التهابی است که این سلول ها آزاد می کنند. نیدرنهوفر می گوید سلول های ایمنی پیر را در انسان می توان تغییر داد. اگر سیگار بکشید، آن ها زیاد می شوند و اگر ورزش کنید، کم می شوند.

اصلاح سیستم ایمنی می تواند به پیشگیری یا کاهش بیماری های ناشی از پیری کمک کند

برخی از دارو ها مانند داساتینیب که برای درمان برخی سرطان ها تایید شده است و کویرستین که به عنوان مکمل غذایی آنتی اکسیدانی به بازار عرضه می شود، اما به عنوان دارو تایید نشده است، پیری سلولی را کاهش می دهد و کارآزمایی های متعددی درحال آزمایش اثر آن ها روی بیماری های مرتبط با پیری هستند.

نیدرنهوفر درحال انجام کارآزمایی بالینی کوچکی روی افراد مسن مبتلا به سپسیس است. سپسیس یا گندخونی وضعیتی است که با افزایش سن کشنده تر می شود. تیم او همچنین درحال انجام آزمایش هایی برای ارزیابی این موضوع است که کدام یک از انواع سلول های ایمنی در ایجاد پیری در بدن بیشترین نقش را دارد و نتایج آن ها می تواند به طراحی درمان های دقیق تر کمک کند.

او می گوید دو نوع سلول (سلول های T و سلول های کشنده طبیعی) به عنوان رقبای اصلی درحال ظهور هستند. او قصد دارد محصولات طبیعی و دارو های تاییدشده را ازنظر توانایی تعامل با این نوع سلول های ایمنی در طول پیری بررسی کند.

اکبر فکر می کند هدف قرار دادن التهاب ممکن است به اندازه هدف قرار دادن سلول های پیر موثر باشد. او و همکارانش مطالعه ای را روی داوطلبان سالم با استفاده از ترکیب تحقیقاتی لوزماپیمود انجام داده اند که آنزیمی را که در تولید نوعی از مولکول های التهابی به نام سیتوکین ها نقش دارد، مهار می کند.

آن ها داوطلبان را به مدت چهار روز با این دارو تحت درمان قرار دادند و سپس در طول یک هفته پاسخ پوست آن ها را به تزریق ویروس مسبب آبله مرغان اندازه گیری کردند. بیشتر افراد در طول زندگی خود درمعرض این ویروس قرار می گیرند و این ویروس اغلب در بدن می ماند.

با افزایش سن، افراد مصونیت خود را نسبت به ویروس آبله مرغان از دست می دهند و این بار می تواند به شکل زونا ظاهر شود. این دارو پاسخ ایمنی را در پوست داوطلبان مسن به سطح مشابه داوطلبان جوان بازگرداند.

اکبر در مطالعات منتشرنشده دریافته است که همین نتایج قوی تا سه ماه بعد تداوم دارد. او می گوید مهار موقت التهاب به این روش برای اینکه سیستم ایمنی عملکرد داشته باشد، ممکن است به طور مشابه پاسخ بیماران مسن به واکسیناسیون آنفلوانزا را نیز افزایش دهد.

تقویت سیستم ایمنی

ارزش آماده کردن سیستم ایمنی پیر قبل از واکسیناسیون در مجموعه ای از آزمایش های بالینی به سرپرستی جوآن مانیک، مدیراجرایی تورنادو تراپیوتیکس که در بوستون ماساچوست مستقر است، نشان داده شده است. کارآزمایی ها آنالوگ های داروی راپامایسین و سایر دارو ها با مکانیسم های مشابه را آزمایش کردند که سیستم ایمنی را هدف قرار می دهند و برای پیشگیری از رد پیوند عضو و برای درمان برخی سرطان ها تایید شده اند.

دارو های یادشده آنزیمی به نام mTOR را مهار می کنند که برای بسیاری از عملکرد های فیزیولوژیکی حیاتی است و عملکرد آن در پیری دچار اختلال می شود. شرکت کنندگان برای چند هفته پیش از دریافت واکسن آنفلوانزا با دوز هایی از این دارو تحت درمان قرار گرفتند که به اندازه کافی کم بود که عوارض جانبی بروز نکند. این رژیم درمانی پاسخ آن ها به واکسن را بهبود بخشید و توانایی سیستم ایمنی آن ها برای مقاومت دربرابر عفونت های ویروسی را افزایش داد.

واکسن ها در افراد مسن تر کارآیی کمتری دارند، اما رویکرد های جدید می توانند قدرت آن ها را افزایش دهند.

اما داروی راپامایسین می تواند حساسیت به عفونت را افزایش دهد و متابولیسم را تحت تاثیر قرار دهد بنابراین، مانیک درحال طرح ریزی کارآزمایی هایی با دارو های مشابه است که می توانند ایمن تر باشند. او خاطرنشان می کند: «راه های متفاوتی برای بهبود سیستم ایمنی وجود دارد.»

یک راه دیگر تلاش برای بازگرداندن عملکرد تیموس برای حفظ تولید سلول های T جدید است. جارود دوداکوف، ایمنی شناسی در مرکز سرطان فرد هاچینسون در سیاتل درحال مطالعه زیست شناسی پایه سلول های تیموس برای درک این موضوع است که آن ها پس از حملات استرس زا چگونه خود را بازسازی می کنند. دوداکوف می گوید کمی زود است که ببینیم چگونه درک ما از این موضوع می تواند در کلینیک ها به کار آید. اما او فکر می کند حفظ توانایی تیموس برای تولید سلول های T بسیار مهم است.

برخی دیگر با تولید بافت تیموس از سلول های بنیادی پرتوان و سپس پیوند آن سعی در مبارزه با پیری دارند. اما گرگ فاهی مدیر ارشد علمی شرکت Intervene Immune در تورنس کالیفرنیا می گوید نیازی به انتظار برای دستیابی به این چشم انداز های بلندمدت نیست، زیرا هورمون رشد مصنوعی بافت تیموس را بازسازی می کند. او درحال انجام مطالعات کوچکی روی داوطلبان سالم است که از هورمون رشد به عنوان بخشی از مخلوطی از ترکیبات استفاده می کند.

نتایج اولیه نشان می دهد میزان بافت عملکردی تیموس در شرکت کنندگان افزایش یافته است و ساعت اپی ژنتیک آن ها (نشانگر زیستی پیری) چندین سال معکوس شده است. فاهی درحال انجام آزمایش بیشتر برای بررسی این موضوع است که آیا این ترکیب دارویی وضعیت جسمانی شرکت کنندگان را نیز بهبود می بخشد.

برگرداندن ساعت به عقب

رویکرد دیگری که هنوز به کلینیک ها نرسیده، برنامه ریزی مجدد سلول های ایمنی برای تلاش برای برگرداندن ساعت در سلول هایی است که پیر شده اند. این رویه شامل قرار دادن موقت سلول ها در ظرفی درمعرض ترکیبی از فاکتور های رونویسی است که موجب القای حالت پرتوان در سلول ها بالغ می شوند.

سباستیانو و همکارانش در سلول های انسانی نشان داده اند این کار تغییرات اپی ژنتیک همگام با پیری را اصلاح می کند. او استارتاپی را تاسیس کرده است تا از این تکنیک برای مقابله با مشکل نوعی درمان سرطان به نام CAR T استفاده کند که در آن سلول های T در خارج از بدن مهندسی می شوند تا سرطان فرد را مورد هدف قرار داده و از بین ببرند. اما سلول های T ممکن است پیش از اینکه به فرد بازگردانده شوند، پیر شوند. سباستیانو می گوید جوان سازی آن ها تولید را سریع تر و قدرتمندتر می کند.

یکی از چالش های مطالعات پیری ناتوانی در اندازه گیری دقیق پیری است

هدف رویکرد فلوریان نیز تولید سلول های ایمنی سالم تر درون بدن است. سلول های بنیادی خون ساز در خون تغییرات اپی ژنتیکی را گسترش می دهند و محیط آن ها نیز با افزایش سن تغییر می کند. این امر موجب می شود پروتیین ها به شکل متقارن تری در سلول ها آرایش پیدا کنند (فرایندی که به قطبش معروف است) که توازن تمایز سلول های بنیادی را به سمت سلول های میلوییدی تغییر می دهد.

فلوریان در مطالعات خود از درمانی چهار روزه با ترکیبی به نام CASIN استفاده کرد که بخشی از این فرایند را به منظور اصلاح قطبش مهار کرد و به موش ها کمک کرد بیشتر عمر کنند.

وقتی سلول های بنیادی خون ساز موش های پیری که CASIN دریافت کرده بودند، به موش هایی پیری پیوند زده شدند که این درمان را دریافت نکرده بودند، همان اثرات افزایش طول عمر مشاهده شد. فلوریان امیدوار نتایج خود را به روشی کاربردی در کلینیک تبدیل کند. او فکر می کند داروی او ممکن است به بازسازی سیستم ایمنی پس از دریافت شیمی درمانی سرطان کمک کند.

چالش اندازه گیری پیری

پژوهش درمورد پیری ایمنی با چالش های اساسی روبه رو است. یکی از چالش هایی که در مطالعات پیری همه اندام ها وجود دارد، ناتوانی در اندازه گیری دقیق پیری است. سباستیانو می گوید: «ما به روشی کمی، قابل اندازه گیری و قابل پیش بینی نمی دانیم که پیری در سطح مولکولی در انواع مختلف سلول به چه معنا است. بدون این معیار ها نشان دادن جوان سازی مجدد بسیار دشوار است.»

چالش دیگر دشواری در تعیین ویژگی هایی است که سلول ایمنی را منحصربه فرد می کند. تا همین اواخر، نشان دادن این موضوع دشوار بود که هریک از زیرگروه های سلول های ایمنی در کجا زندگی می کنند و با گذشت زمان چگونه تغییر می کنند. اما فناوری هایی مانند توالی یابی آر ان ای سلول تک که به طور کمی ژن های بیان شده در سلول های واحد را اندازه گیری می کند، تجزیه وتحلیل را پرچالش تر کرده است.

برای مثال، مطالعه ای بزرگ درمورد سلول های ایمنی موجود در خون و موش انسان ها در طیفی از سنین که نوامبر گذشته منتشر شد، 55 زیرجمعیت را آشکار کرد. فقط 12 زیرجمعیت از سلول ها با افزایش سن دچار تغییر شدند.

با همکاری حوزه های تحقیقاتی مختلف، دانشمندان امیدوارند ثابت کنند سیستم ایمنی نقش مهمی در پیری سالم دارد. فلوریان می گوید به این زودی ها انتظار اکسیر جوانی را نداشته باشید، پژوهش های پیری خیلی زمان می برد، اما می تواند به طراحی ابزار هایی کمک کند که تحول آفرین خواهد بود./فرتاک نیوز